Udělat kozla zahradníkem neradí jen české přísloví, ale někdy i evoluce. Z myších vajíček pod mikroskopy v laboratořích v pražské Krči dokázali vědci odhalit zamotanou historii starou několik milionů let. Výsledek, který byl publikován (přístup placený) ve špičkovém časopise Cell, ale ilustruje složité cestičky evoluce; mohl by vést k novému přístupu boje s virovými onemocněními.
Tenkrát v buňce
Tým, který vede Petr Svoboda, se věnoval poznávání způsobů, jakým si buňky savců uklízejí ve své DNA. Ta nejvíce ze všeho připomíná obří vrakoviště. Velké části DNA neslouží žádnému jasnému účelu. Jsou plné například zbytků virů, které do ní vkládají vlastní informace (například viry podobné HIV), a dalšího "odpadu", který se v DNA nahromadil během evoluce.
Tento šrot je potřeba hlídat a mít pod kontrolou, protože některé vraky jsou ještě pojízdné a dokážou se v DNA dál množit a vkládat na nová místa. Jinými slovy: způsobují mutace. A když takový vrak způsobí mutaci tím, že zaparkuje tam, kde nemá, může hodně uškodit.
V systému kontroly informací uložených v DNA hrají klíčovou roli takzvané malé RNA, které dokážou cíleně potlačit jakékoliv nežádoucí aktivity v genomu. "Jsou to takoví policajti", hledá Petr Svoboda vhodné přirovnání. Tak jako ve městě existují různé druhy policie, třeba dopravní nebo městská, tak existují různé kategorie malých RNA. Malé RNA zvané mikroRNA kontrolují vlastní geny, podobně jako dopravní policie kontroluje normální provoz.
Trochu jinou práci má další typ malých RNA, takzvané siRNA, které by šlo zase přirovnat k městské polici. Chrání buňky živočichů i rostlin před parazitickými úseky nukleových kyselin (biologové je nazývají výrazem, kter by mohl najít místo i v policejním žargonu: mobilní elementy). Ty chtějí buňku a její DNA využít k vlastnímu množení.
Nedrážděte policii, něco vymyslí
"Městská policie" siRNA v savčích buňkách ovšem zároveň představovaly letitou vědeckou záhadu. V tělních buňkách se vyskytují jen v zanedbatelném množství. Ve skutečně velkém počtu se je podařilo objevit pouze v jediném typu buněk, v myším vajíčku. "My jsme konečně přišli na to, proč to tak je, a zároveň se ukázalo, že jsme narazili na unikátní evoluční událost a krásný příklad zamotaného fungování evoluce", vysvětluje Petr Svoboda.
Buňky používají pro produkci siRNA enzym Dicer, který je produktem stejnojmenného genu. Savčímu enzymu Dicer se do tvorby siRNA příliš nechce a místo toho raději produkuje mikroRNA. siRNA molekul tak v tělních buňkách vzniká málo a jejich "policejní práci" při potlačování mobilních elementů nahrazují úplně jiné mechanismy.
Kupodivu, v myším vajíčku je ale vše jinak. Jak se nyní ukázalo, u myšího prapředka došlo k tomu, že jistý "mobilní element" vložil svou genetickou informaci - tedy jeden z oněch nežádoucích "vraků" - přímo do genu Dicer.
Tahounem molekulárně genetického výzkumu jsou dnes geneticky upravené myši. Cestu k nim otevřela první naklonovaná myš, Cumulina, na snímku během svých druhých narozenin. Na svět přišla v roce 1998, dožila se na myš úctyhodných dvou let a deseti měsíců. Jméno měla odvozené od tzv. cumulus oophorus, což je vrstva podpůrných buněk, které obklopují vajíčko v těle.
"Výsledek byl podobný, jako kdyby někdo odstavil vozidlo na místě vyhrazeném náčelníkovi městské policie a náčelník se naštval a poslal do terénu desetkrát víc lidí než obvykle, aby udělali ve městě pořádek", říká Petr Svoboda. Změna genu Dicer způsobila, že tento gen produkuje v myším vajíčku jinou variantu enzymu Dicer, která je zhruba desetkrát aktivnější než enyzm Dicer, který se produkuje v ostatních tělních buňkách. Zvýšením počtu "policejních" molekul v buňce ovšem příběh nekončí.
Evoluce dokázala události kreativním způsobem využít. Když totiž vědci "opravili" onu změnu v genu Dicer a uvedli ho do původního stavu, ukázalo se, že taková vajíčka jsou nefunkční. Díky tomu, že molekul siRNA bylo náhle v myším vajíčku tolik, tyto molekuly začaly postupně získávat i další funkce a vajíčko se na nich stalo absolutně závislé. Dnes bez původně ilegálně zaparkovaného vraku nedozraje a nemůže být oplodněno.
Poučení i pro nás?
Význam práce nespočívá jen v doplnění dalšího dílku do skládačky a v učebnicové ukázce evoluce nové biologicky významné funkce způsobené náhodnou mutací. Přestože jde o výsledek základního výzkumu a objevený mechanismus funguje jen v myších vajíčkách, rýsuje se několik možností, jak by se tento objev dal prakticky využít v novém přístupu boje proti virům.
Hyperaktivní Dicer by mohl pomoci při léčbě některých virových onemocnění. Malé molekuly siRNA jako hlavní protivirová obrana v buňkách bezobratlých. Savci tento evolučně starý mechanismus prakticky nepoužívají, protože mají jiný imunitní systém. Skupina Petra Svobody v tuto chvíli proto mimo jiné řeší, zda lze podobně vysokou aktivitu Diceru vybudit pomocí chemických látek.
Ve spolupráci s týmem Petra Bartůňka z centra CZ-OPENSCREEN se proto nyní testují efekty desítek tisíc molekul. "Když teď rozumíme tomu, jaké části enzymu Dicer je potřeba ovlivnit, aby získal vyšší aktivitu, naše šance najít takovou molekulu vzrostly. Nicméně je to běh na velmi dlouhou trať", říká Petr Svoboda. Vědce například nejprve zajímá, jak dobře budou savčí buňky tolerovat hyperaktivní Dicer a zda budou odolnější vůči virové nákaze.
Další otevřenou možností je léčba běžné oční vady, která končívá slepotou, tzv. degenerace makuly. Tu totiž může způsobit právě nízká aktivita Diceru. Zatím jsou to jen teoretické možnosti bez záruky. Že se před vědci vůbec otevřely, za to však může nečekaně zamotaná záhada jedné malé anomálie myšího vajíčka.
