Jak odhalit rakovinu předem podle chybně přepsaného receptu

Rakovina vzniká při souběhu různých chyb v našich buňkách. Některé lze odhalit předem, což by mohlo pomoci podchytit chorobu v samotném začátku nebo i s předstihem. Jak na to, zkoumá Jana Dobrovolná z Ústavu molekulární genetiky.

Jana Dobrovolná, oceněná Neuron Impulsem 2015 | foto: Nadační fond Neuron

RNDr. Jana Dobrovolná, Ph. D.

Narodila se v roce 1976 v Praze. Vystudovala Přírodovědeckou fakultu UK, kde rovněž absolvovala postgraduální studium. Jako postdoktorální pracovník působila čtyři roky v Hospital for Special Surgery v New Yorku. Pracovala též ve Fyziologickém ústavu, v Ústavu experimentální medicíny a v Ústavu molekulární genetiky Akademie věd ČR, kde v současnosti působí v Oddělení genomové integrity jako postdoktorální vědecký pracovník.

Lidské tělo obsahuje biliony buněk. Někdy se některá změní v rakovinnou. Jedním z prvních příznaků počátku zhoubného bujení mohou být tzv. R-smyčky. Jejich výzkumem se zabývá Jana Dobrovolná z Ústavu molekulární genetiky Akademie věd ČR. Letos získala od soukromého Nadačního fondu Neuron na pokračování své vědecké práce grant milion korun.

Jak se zdravá buňka změní v rakovinnou?
Všechny informace na stavbu našich buněk i na jejich fungování jsou uloženy v molekulách DNA. Představte si to jako knihovnu čtyřiceti šesti velkých kuchařek s recepty na všechny komponenty našeho těla. Aby se buňky mohly rozdělit a dát tak vznik novým buňkám potřebným pro náš růst a život, potřebují vytvořit bezchybnou a úplnou kopii celé této knihovny. V každé lidské buňce, velké obvykle jen několik desítek mikrometrů, jsou svinutá celkem přes dva metry dlouhá vlákna DNA.

Toto obrovské množství DNA denně čelí různým typům poškození, která jsou průběžně opravována. Problém nastává hlavně tehdy, když buňka nestíhá tyto chyby opravovat a tím se zablokuje proces kopírování DNA. Pokud se přepis DNA zastaví, může docházet k dalším nesprávným opravám a k chybám, které jsou přenášeny do nové generace buněk. Když buňka díky tomu získá nějakou výhodu, začne se rychleji dělit a vznikají nové a nové chyby.

Buňka s velkým počtem chyb a následnými problémy s kopírováním DNA prožívá takzvaný replikační stres, který spustí kontrolní mechanismy. Ty po čase přinutí buňku k „sebevraždě“, nebo k tomu, aby se již dále nebyla schopna dělit. Organismus se tím chrání před vznikem nádorů, a pokud kontrolní mechanismy fungují správně, buňku s mnoha chybami zničí. Ovšem někdy buňka tyto bariéry prolomí. Replikační stres pak působí opačně, místo sebevraždy vyvolává další a další mutace. Zdravá buňka se změní v rakovinnou, jejímž jediným cílem je pořád se dělit a dělit. Přestože vědci po celém světě intenzivně toto téma studují, přesné mechanismy vzniku rakovinných buněk zůstávají záhadou.

Jaké postupy nabízí medicína při léčbě této choroby?
Záleží samozřejmě na typu rakovinného bujení, ale v zásadě jsou čtyři hlavní směry. Chirurgický zákrok funguje dobře pro primární jasně ohraničený nádor. Pokud se však neprovede včas, mohou vznikat metastázy. Operace se tak často kombinuje s chemoterapií a radioterapií (ozařováním), což jsou v současné době nejčastěji používané léčebné procedury. Tento přístup je zaměřen hlavně na likvidaci buněk, které se rychle dělí. Ničí však nejen zhoubné, ale i zdravé buňky, a má tedy hodně vedlejších účinků. Chemoterapie a radioterapie jsou pro naše tělo velkou zátěží a ne každý tento způsob léčby zvládne.

Dále existuje cílená terapie. U některých typů rakoviny už víme, jaké geny jsou poškozené a jaký je hlavní mechanismus toho, že se buňka chová jako rakovinná. Existují léky, které důsledky tohoto specifického poškození potlačují. Například pokud je mutován receptor pro růstový faktor tak, že neustále signalizuje buňce, aby se dělila a rostla, použije se lék na zablokování tohoto receptoru. Často si ale rakovinné buňky najdou způsob, jak vliv léku obejít a získají na něj rezistenci. Takže léčba zpočátku velmi dobře zabírá, ale po nějaké době se může rakovina opět vrátit.

Nyní je největší nadějí individuální léčba na míru daného pacienta. Přečtením genů lze zjistit, jaké konkrétní změny v celé knihovně DNA nastaly, a podle toho odvodit, jaká kombinace léků bude nejlepší. Další způsob individuální terapie spočívá ve specifické aktivaci pacientova imunitního systému. Pacientovi se odebere kousek nádoru, jehož proteiny jsou předloženy specializovaným buňkám izolovaným z krve téhož pacienta. Tyto buňky dokážou zachytit proteiny z nádoru a vystavit jejich části na svém povrchu. Poté, co se vpraví zpět do těla pacienta, aktivují imunitní systém, který nádor vyhledá a zabije.

Proč na rakovinu neexistuje univerzální lék?
Pro rakovinné buňky je typické, že nemají jednu jedinou chybu, ale celý soubor. Říkáme tomu genomová nestabilita. Přestože některé typy rakovin jsou spojené s chybou v konkrétním genu, obsahují i řadu další chyb, které rozvoj onemocnění podporují. Každý nádor je úplně jiný, neboť ho vyvolávají různé mutace v různých genech. Variant a kombinací těchto mutací je obrovské množství. Proto se i nádory stejného orgánu u jednotlivých pacientů podstatně liší. Například oba pacienti mají rakovinu plic, ale každý z nich má jiný soubor chyb a postiženy mohou být různé geny. Z tohoto důvodu neexistuje na rakovinu univerzální lék ani léčebný postup.

Výzkumný projekt vašeho týmu je zaměřen na tzv. R- smyčky. O co jde?
R-smyčka je struktura, kdy se molekula RNA (ribonukleová kyselina zodpovědná za přenos informace z úrovně nukleových kyselin do proteinů, pozn. autora) vmezeří do dvouvláknové DNA. Zatímco RNA s jedním z vláknem DNA vytvoří stabilní hybrid, druhé vlákno DNA je ponecháno samostatné a je tak náchylnější ke zlomům a mutacím. Abych použila analogii s kuchařkou, tak v DNA je recept, který je nejprve potřeba přepsat do RNA. Tedy jako kdyby se recept z knihy přepsal na papírek a teprve ten se odnesl do kuchyně a tam podle něj „uvařil“ požadovaný protein. R-smyčka by pak byla ten papírek s přepisem nalepeným v knize přes původní recept. Kromě chyb, které mohou vzniknout na vychýleném vlákně DNA, spočívá velké nebezpečí R-smyček v tom, že blokují postup kopírování DNA a mohou tak přispět k replikačnímu stresu. Pokud jsou R-smyčky nepřirozeně stabilizovány, může mít buňka nakročeno ke zhoubnému bujení.

Jak dlouho dopředu lze takové signály zachytit?
Je zajímavé, že R-smyčky by se podle publikovaných dat mohly tvořit již v přednádorových buňkách. Ty ještě nejsou zhoubné, ale již získaly určité výhody, které jim umožňují rychlejší dělení bez přísné kontroly. Takže bychom mohli zachytit velmi časná stadia vzniku nádorových onemocnění.

Kdy a jak R-smyčky vznikají?
Obvykle k tomu dojde, když se mechanismus přepisu „receptu“ na papírek (přepis DNA do RNA, pozn. aut.) zastaví. Například při srážce s komplexem, který zrovna v ten moment molekulu DNA kopíruje. Vlákno RNA má tak čas se připojit k DNA. Navíc je DNA při čtení „receptu“ otevřenější a RNA vlákno na ní může snadněji nasednout. Zvláště se to děje, pokud chybí nějaký protein, který RNA dále zpracovává a transportuje pryč od DNA. Všechny tyto poznatky vyplynuly z výzkumů mnoha skupin, které se podobně jako my snaží objasnit příčiny vzniku R-smyček.

Kdy se podařilo R-smyčky v lidském genomu objevit?
V živém organismu byly poprvé popsány v roce 1994, ale dlouho se nevědělo, k čemu slouží. První zprávy o negativním vlivu R-smyček na stabilitu genetické informace a hypotéza, že by se mohly podílet na vzniku rakoviny, se začínají objevovat teprve po roce 2003. Relativně nedávno, v roce 2005, tým profesora Bartka objevil, že přednádorové buňky mají vysokou hladinu replikačního stresu. Zda právě R-smyčky mohou přispívat k tomuto replikačnímu stresu, je předmětem našeho bádání.

Existuje v organismu vrozená obrana proti stabilnímu spojení RNA-DNA?
Ano, existuje. Je více proteinů, které toto spojení dokážou zrušit. Například je to enzym schopný odvinout vlákno RNA ze stabilního spojení s DNA. Velmi důležitý je také enzym schopný rozštípat vlákno RNA specificky v R-smyčce, a tak ji odstranit. My jsme upravili tento enzym tak, abychom využili jeho schopnost R-smyčky rozpoznat, ale přitom jsme je mohli stabilizovat, izolovat a určit další proteiny, které na R-smyčkách pracují.

Proč buňky nemají dostatek bílkovin na odstranění R-smyček?
Buďto je zmutován gen, který tyto proteiny produkuje, nebo je poškození větší, než buňka zvládne opravit. V rakovinných buňkách je asi tolik R-smyček, že je buňka nestačí opravovat. Zároveň pokud se na R-smyčce před jejím odstraněním zastaví proces kopírování DNA, může dojít k další sérii poškození DNA.

Jaký je záměr vašeho výzkumu?
Společně s dalšími členy našeho týmu chceme popsat molekulární mechanismy, které vedou nejen ke vzniku R-smyček, ale především k jejich prevenci a odstranění. Naším cílem je identifikovat nové proteiny, které omezují tvorbu a přispívají k likvidaci těchto nebezpečných struktur v lidských buňkách. Výsledky výzkumu mohou vést k lepším diagnostickým postupům, kterými bude možné zjistit, v jaké fázi se nádor nachází a jaká léčba bude nejvhodnější.

Autor:
  • Nejčtenější

Kam pro filmy bez Ulož.to? Přinášíme další várku streamovacích služeb do TV

v diskusi je 125 příspěvků

26. března 2024

S vhodnou aplikací na vás mohou v televizoru na stisk tlačítka čekat tisíce filmů, seriálů nebo...

Z jaderné triády zbyly Britům už jen ponorky. A ty musejí posílit

v diskusi je 76 příspěvků

27. března 2024

Jadernou triádu tvoří strategické bombardéry s jadernými zbraněmi, mezikontinentální balistické...

{NADPIS reklamního článku dlouhý přes dva řádky}

{POPISEK reklamního článku, také dlouhý přes dva a možná dokonce až tři řádky, končící na tři tečky...}

Rusko zastavilo odlet na ISS s první Běloruskou, letět měla i Američanka

v diskusi je 50 příspěvků

21. března 2024  10:23,  aktualizováno  14:26

Ve čtvrtek 21. března se necelých deset minut před půl třetí odpoledne měla vydat na Mezinárodní...

Hlučínsko patří nám. Před 100 lety byl podepsán definitivní protokol o hranici

v diskusi je 10 příspěvků

28. března 2024

Před 100 lety definitivně skončily tahanice o československo-německé hranice. 28. března 1924 byl...

{NADPIS reklamního článku dlouhý přes dva řádky}

{POPISEK reklamního článku, také dlouhý přes dva a možná dokonce až tři řádky, končící na tři tečky...}

Načapali jsme otesánka, který se velkého sousta nezalekne. Boeing 747-400F

v diskusi je 8 příspěvků

21. března 2024

Poté, co na Letiště Václava Havla Praha přestaly v barvách Qatar Airways létat nákladní Boeingy...

Hlučínsko patří nám. Před 100 lety byl podepsán definitivní protokol o hranici

v diskusi je 10 příspěvků

28. března 2024

Před 100 lety definitivně skončily tahanice o československo-německé hranice. 28. března 1924 byl...

Američané odepsali modul, který je vrátil po půl století na Měsíc

v diskusi je 12 příspěvků

28. března 2024

Od začátku letošního roku je na Měsíci a kolem něj poměrně rušno. Vedle řady sond, které zamířily...

Úspěšný let prototypu XB-1 vrací do hry cestování nadzvukovou rychlostí

v diskusi je 30 příspěvků

27. března 2024  17:17

Po více než dvaceti letech, od ukončení provozu letounu Concorde, se možná opět dočkáme nadzvukové...

Jarní bouře ničila před 100 lety Prahu. Napáchala obří škody

v diskusi je 10 příspěvků

27. března 2024

Prahou prošla před 100 lety, 27. března 1924, neobvykle silná jarní bouřka. V části hlavního města...

FOR KIDS by měl být zážitkem pro celou rodinu, říká Monika
FOR KIDS by měl být zážitkem pro celou rodinu, říká Monika

Monika Pavlíčková (35 let) je maminkou dvou dcer, sedmileté Terezy a čtyřleté Laury, a zároveň také manažerkou obchodního týmu společnosti ABF,...

Rána pro britskou monarchii. Princezna Kate má rakovinu, chodí na chemoterapii

Britská princezna z Walesu Kate (42) se léčí s rakovinou. Oznámila to sama ve videu na sociálních sítích poté, co se...

Smoljak nechtěl Sobotu v Jáchymovi. Zničil jsi nám film, řekl mu

Příběh naivního vesnického mladíka Františka, který získá v Praze díky kondiciogramu nejen pracovní místo, ale i...

Rejžo, jdu do naha! Balzerová vzpomínala na nahou scénu v Zlatých úhořích

Eliška Balzerová (74) v 7 pádech Honzy Dědka přiznala, že dodnes neví, ve který den se narodila. Kromě toho, že...

Kam pro filmy bez Ulož.to? Přinášíme další várku streamovacích služeb do TV

S vhodnou aplikací na vás mohou v televizoru na stisk tlačítka čekat tisíce filmů, seriálů nebo divadelních...

Stále víc hráčů dobrovolně opouští Survivor. Je znamením doby zhýčkanost?

Letošní ročník reality show Survivor je zatím nejkritizovanějším v celé historii soutěže. Může za to fakt, že už...